Teilchendurchgang durch DNA

Wirksam dort, wo die Krebszellen sitzen

Die Biologie spielt in der Bestrahlungstherapie eine ebenso wichtige Rolle wie die Physik. Letztendlich zählt im Körper die Relative Biologische Wirksamkeit der Behandlung.

Lesen Sie im vorigen Teil der Serie über den Einfluss der Atmung bei der Tumorbestrahlung.

Biologische Grundlagen und biologische Wirksamkeit

Schwere Ionen wie Kohlenstoff bieten ein besseres Tiefendosis-Profil als Protonen und auch eine einfachere Kontrolle des Strahls im Patienten mittels PET. Ein weiterer entscheidender Vorteil des Kohlenstoffstrahls liegt in seiner höheren biologischen Wirksamkeit am Ende der Teilchenreichweite im Tumor. Im Eingangsbereich dagegen ist die relative biologische Wirksamkeit nur leicht erhöht und führt zusammen mit der niedrigen Dosis zu weniger und besser reparablen Schäden.

Drei Kurvenpaare für Kohlenstoff mit 270 MeV/u übereinander, jeweils aufgetragen gegen die Reichweite in Wasser (in Millimetern), jeweils in rot die biologisch effektive Dosis, in grün die physikalische Dosis (zwanzig Millionen Partikel pro Quadratzentimeter). Grafik 1 (Dosis in Gy): Physikalische Dosis verläuft flach bei circa 0,5, zeigt schmalen Peak auf 2 bei 140 Millimetern Wassertiefe; biologisch effektive Dosis verläuft parallel und beginnt bei circa 120 Millimeter Wassertiefe steil bis auf 6 anzusteigen. Grafik 2 (Überleben, logarithmisch): beide Kurven verlaufen horizontal knapp unter Wert 1, physikalische Dosis sinkt bei 140 Millimetern im schmalen Peak kurz ab; biologisch effektive Dosis sinkt ab 120 Millimetern und erreicht bei 140 Millimetern den Wert 0,1. Grafik 3 (RBW): nur biologisch effektive Dosis, beginnt bei circa 1,7, läuft flach auf 1,5 bei 60 Millimeter und 125 Millimeter, steigt steil an auf 3,6 bei 135 Millimeter, sinkt bei 140 Millimeter leicht auf 3.
Berechnung der Relativen Biologischen Wirksamkeit

Ein Ziel der Entwicklung der Schwerionentherapie an der GSI war es, diesen Unterschied in der biologischen Wirksamkeit zwischen Eingangskanal und Tumor zu maximieren. Zuvor hatten Forscher in Berkeley versucht, die absolute Wirkung im Tumorbereich zu maximieren und größere Nebenwirkungen im Normalgewebe in Kauf genommen. Zunächst kamen Argon-Ionen zum Einsatz und später Neonstrahlen. Beide hatten eine gute Tumorkontrollrate, produzierten allerdings zu viele Spätschäden im Normalgewebe. Dieses klinische Verhalten lässt sich am Modellversuch mit Zellen erklären: Bestrahlt man Zellproben in einem Wassertank als Gewebeäquivalent in verschiedenen Eindringtiefen mit einem Ionenstrahl, so entspricht das gemessene Zellüberleben nicht dem Wert, den man aus Zellexperimenten mit dünn ionisierender Strahlung, zum Beispiel Photonen, kennt (siehe Abbildung).

Für Kohlenstoffionen findet man experimentell im Eingangsbereich fast die aus Photonen-Daten berechneten Überlebensraten. Im Bereich des Bragg-Maximums ist jedoch die Überlebensrate stark abgesenkt (rote Kurve) und entspricht dann einer etwa dreimal höheren Dosis. Damit ist die relative biologische Wirksamkeit in diesem Fall RBW = 3. Die RBW-Werte liegen in der Abbildung bei circa 1,5 im Eingangsbereich und erreichen am Ende vor und im Bragg-Maximum Werte bis zu RBW > 3.

Ein prinzipiell ähnlicher Verlauf gilt allgemein für alle leichten Ionen. Für Protonen ist der Bereich der erhöhten Wirksamkeit auf die letzten Millimeterbruchteile der Reichweite beschränkt, das heißt den abfallenden Teil des Dosismaximums. In der klinischen Anwendung ist die schwach erhöhte biologische Wirksamkeit der Protonen kaum relevant und wird mit einem globalen Korrekturfaktor von zehn bis fünfzehn Prozent, also RBW = 1,1 bis 1,15 berücksichtigt. Für die sehr schweren Ionen wie Argon beginnt der Anstieg der RBW sehr früh, noch im gesunden Gewebe des Eingangskanals, und führt dort zu den unerwünschten Nebenwirkungen. Für die Kohlenstoffionen findet man einen Anstieg der RBW auf den letzten zwei Zentimetern. Dieser große Bereich lässt sich optimal klinisch ausnutzen, um die Tumorzellen im Zielvolumen sehr effektiv zu inaktivieren. Der Grund für diese Unterschiede in der biologischen Wirksamkeit liegt in der mikroskopischen Struktur der Teilchenspuren und ihrer Wechselwirkung mit der DNA.

Senkrecht stehende DNA-Helix aufgebaut aus blauen, grauen, roten und wenigen gelben Kugeln, die Atome/Moleküle bildend, vor schwarzem Hintergrund; von links kommt eine rote Kugel, gefolgt von roter Linie in gelbem Schweif, durchschlägt die Helix horizontal.
Schematische Darstellung eines DNA-Moleküls mit einem Teilchendurchgang

Mikroskopische Erklärung der RBW

Beim Abbremsen der Ionen werden auf die Elektronen des Gewebes Energien übertragen, die klein sind in Bezug auf die Gesamtenergie der Kohlenstoffionen von einigen Millionen Elektronenvolt (MeV) – aber groß im Vergleich zu der Bindungsenergie der Elektronen von einigen Elektronenvolt. Deshalb werden die Elektronen „herausgeschlagen“ und verlassen den Atomverband mit erheblicher kinetischer Energie. Diese geben sie durch weitere Ionisationen und Anregungen ab. Die einzelnen Ionisationen können chemische Verbindungen aufbrechen und damit biologisch wichtige Moleküle zerstören. Der wichtigste Angriffspunkt ionisierender Strahlung in der Zelle ist die DNA, die die genetische Information der Zelle und des Organismus enthält. Da die Integrität der DNA entscheidend für das Fortbestehen der Zelle und des gesamten Organismus ist, wird sie durch ein sehr effizientes Reparatursystem geschützt.

DNA Verletzungen geschehen laufend im Gewebe. Schäden an den Basen sowie Einzel- und die meisten Doppel-Strang-Brüche werden schnell und mit hoher Zuverlässigkeit repariert. Dies gilt auch für die meisten durch Strahlung produzierten Schäden. Erst wenn bei hoher Ionisationsdichte viele Schäden auf der DNA eng beisammen liegen, kann die Reparatur erfolglos werden und die Zelle verliert ihre Teilungsfähigkeit (klonogener Tod) oder löst sich selbst auf (apoptotischer Tod). Das ist das Ziel der Bestrahlung: Tumorzellen sollen irreparabel geschädigt werden.

Sechs Bilder in zwei mal drei Anordnung, links jeweils Protonen inWasser, rechts Kohlenstoff-Ionen in Wasser; Einheiten immer z in Nanometern, Werte 0-20, gegen x in Nanometern, Werte -10 bis +10 aufgetragen. Erstes Bildpaar, für DNA-Helix: links dünne violette, wirr verlaufende Zickzackspur von links nach mittig oben, rechts senkrecht mittig verlaufendes dickes Bündel aus roten, gelben, violetten Spuren, seitlich etwas ausfransend. Zweites Bildpaar, Angabe 1MeV/u: links wieder dünne Zackenspur, diesmal auch gelb/rot dabei, eher waagerecht; rechts wie eben, zentral etwas dünner, einzelne violette Linie von Mitte links nach oben rechts. Drittes Bildpaar, links Angabe der Farbzuordnung zu Energiewerten, von gelb = 10-30 eV bis dunkelblau = 500-1000 eV und hellblau über 1000 eV; rechts ähnliche Linie wie zuvor, nur mittig deutlich dünner.
Protonen verursachen leichte, Kohlenstoff-Ionen starke Schäden in der DNA

Kohlenstoffionen und Protonen verursachen an den Erbgutsträngen also unterschiedliche Schäden. Die Abbildung vergleicht die Spuren beider Teilchenarten in Wasser mit einem schematisch dargestellten DNA-Molekül. Für die Protonen ist der Energieverlust klein und die Ionisationsereignisse liegen weit auseinander. Sie führen meist zu reparablen DNA Schäden. Bei den Kohlenstoffionen dagegen ist die Ionisationsdichte am Ende der Reichweite so hoch, dass eine lokale Vielfachschädigung der DNA wahrscheinlich wird. Die hohen Ionisationsdichten sind lokal im Zentrum der Spur realisiert, wenn der Energieverlust den Wert von 100  keV pro Mikrometer überschreitet.

Diese komplexen Ionen-Schäden überfordern das Reparatursystem und die Zelle stirbt nach vielen Reparaturversuchen ab. Dies gilt selbst für Zellen mit einer extrem großen Reparaturkapazität, die sonst sehr strahlenresistent sind. Durch die hohe Schadensdichte werden auch diese Reparaturkapazitäten ausgeschaltet und die Überlebenswahrscheinlichkeit wird nach der Bestrahlung stark reduziert. Deshalb zeigen Zellkulturen, die wegen ihrer hohen Reparaturkapazität gegenüber dünn ionisierender Strahlung besonders resistent sind, die höchste Steigerung in der Strahlenempfindlichkeit, das heißt die höchsten RBW-Werte bei Teilchenbestrahlung. Das Verhalten von Zellkulturen lässt sich direkt auf Gewebe und Tumoren übertragen.

Wirkung auf strahlenresistente Tumoren

Manche Tumoren, besonders langsam wachsende, zeigen sich gegenüber herkömmlicher Bestrahlung als sehr strahlenresistent. In der klinischen Erprobung der Schwerionenbestrahlung an der GSI wurden zuerst sie mit Kohlenstoffionen bestrahlt. Sie zeigten wie erwartet eine schnelle Zurückbildung bei niedrigen physikalischen Dosen, entsprechend einer besonders gesteigerten biologischen Wirksamkeit.

Grafik diverser Punktmesswerte und der passenden Durchschnittslinie, Titel "CHO-K1", jeweils "Überlebender Anteil" (logarithmisch 0,01 bis 1) aufgetragen gegen "Dosis" in Gy (0 bis 11). Alle Messwertkurven beginnen oben links bei 1, fallen dann unterschiedlich steil ab, von links nach rechts: blau für 11,0 MeV/u (trifft 0,01 bei ca. 3,3 Gy), rot für 4,2 MeV/u, grün für 76,9 MeV/u, violett für 266,4 MeV/u, schwarz für Röntgen (trifft 0,01 bei ca. 11 Gy).
Zellüberleben als Funktion der Dosis von Röntgenstrahlen und Kohlenstoffionen

Im Inaktivierungs-Experiment, bei dem mit Röntgenstrahlen die Inaktivierung als Funktion der Dosis \(D\) gemessen wird, zeigen strahlenresistente Zellen in der Regel eine schulterförmige Kurve des Zellüberlebens \(S\) (siehe Abbildung):

$$S\sim\exp{(-\alpha\cdot D-\beta\cdot D^2)}$$

Bei niedrigen Dosen ist die Strahlenempfindlichkeit klein, da die meisten Schäden repariert werden können. Bei hohen Dosen nimmt die Strahlenempfindlichkeit zu und die Dosiseffekt-Kurve fällt steiler ab. Dieses nicht-lineare Verhalten in Form einer „Schulter“ der Kurve wird mathematisch mit einer linear-quadratischen Funktion in der Dosis \(\alpha\cdot D-\beta\cdot D^2\) beschrieben, wobei der Koeffizient \(\alpha\) den linearen Anteil beschreibt, also die Anfangssteigung bei kleinen Dosen; der Koeffizient \(\beta\) den quadratischen Anteil, der bei den hohen Dosen überwiegt. Das Verhältnis \(\alpha/\beta\) ist damit ein Maß für die Reparaturfähigkeit.

Zellen oder Gewebe mit hohem Reparaturpotential haben eine große Schulter mit kleinem \(\alpha/\beta\)-Quotienten zwischen einem und drei Gray (Gy). Zellen mit kleiner Reparaturkapazität haben einen hohen \(\alpha/\beta\)-Quotienten in der Nähe von zehn Gray.
Für die klinische Anwendung von Kohlenstoffionen sind strahlenresistente Tumoren mit kleinem \(\alpha/\beta\)-Verhältnis die besten Kandidaten. Das sind zum Beispiel Chordome, Chondrosarkome, Meningiome und von den häufigeren Tumoren das Prostatakarzinom und nichtkleinzellige Lungenkarzinome.

Lesen Sie im folgenden Teil über die Berechnung der RBW und ihren Einfluss auf die Bestrahlungsplanung.

 

Strahlenqualität und relative biologische Wirksamkeit RBW

Strahlen verschiedener Qualität können bei gleicher Dosis unterschiedliche biologische Wirkung zeigen. Man unterscheidet zwischen dünn ionisierender Strahlung wie Elektronen, Gamma- und Röntgenstrahlen – oft Photonen genannt – und dicht ionisierender Strahlung wie Neutronen, Alphateilchen und schweren Ionen.
Die gleiche Dosis von verschiedenen dünn ionisierenden Strahlen produziert den gleichen biologischen Effekt. Für schwere Ionen gilt diese Regel nicht. Hier können bei gleicher Dosis abhängig von der Energie und Ordnungszahl der Ionen unterschiedliche biologische Effekte auftreten. Ionen produzieren längs ihrer Bahn eine Spur von Elektronen und Ionisation von sehr hoher lokaler Dosis bis zu einigen Tausend Gray. Zwischen den einzelnen Spuren liegen oft große Bereiche, die nicht von der Strahlung getroffen sind. Der Schaden in einer solchen Spur im Zellkern ist dann kaum noch reparabel und die biologische Wirkung korreliert nicht mehr mit der makroskopischen Dosis, sondern hängt auch von der „Qualität“ der Strahlung ab. Um diese Unterschiede zu berücksichtigen, wurde die relative biologische Wirksamkeit, kurz RBW, eingeführt.
Die relative biologische Wirksamkeit ist zunächst ein empirischer Faktor und berechnet sich aus gemessenen Daten als das Verhältnis aus Röntgendosis und Ionendosis, die jeweils nötig sind, um denselben Effekt zu prodzuieren. Für die Therapie wurde bei der GSI eine Methode entwickelt, um die RBW zu berechnen: das Local-Effect-Model LEM.

Weiterführende Literatur

Amaldi U., Kraft G.: Recent applications of Synchrotrons in cancer therapy with Carbon Ions. europhysics news,. Vol. 36, No. 4, pp.114-118, 2005

Schulz-Ertner D. et al.: Results of Carbon Ion Radiotherapy in 152 Patients. Int. J. Radiation Onc. Biol. Phys., Vol. 58, No. 2, pp. 631-640, 2004

Nikoghosyan A., Schulz-Ertner D., et al.: Evaluation of Therapeutic Potential of Heavy Ion Therapy for Patients with locally advanced Prostate Cancer. Int. J. Radiation Onc. Biol. Phys., Vol. 58, No. 1, pp. 89-97, 2004

Kraft G.: Tumor Therapy with Heavy Charged Particles. Progress in Part. and Nucl. Phys., Vol. 45, Suppl. 2, pp. S473-S544, 2000